Curare influenza e cancro: La rivoluzione dell’ mRNA

Il modo in cui trattiamo le malattie si sta trasformando grazie all’mRNA, utilizzata nei vaccini covid-19. Ciò potrebbe rivoluzionare i trattamenti per tutti i tipi di condizioni e rendere le terapie personalizzate più economiche e più facili.

In un dettagliato articolo apparso su NewScientist, Michael Le Page spiega in che modo il nostro corpo può fronteggiare le malattie, dall’influenza al cancro.

Saranno anche nostri nemici, ma i virus ci hanno insegnato un paio di cose fondamentali. Quando un virus ci colpisce, prende in ostaggio le nostre cellule e le mette al lavoro costringendole a sintetizzare le sostanze necessarie alla produzione di altro virus. È una strategia incredibilmente efficace, che in poco tempo permette all’intruso di diventare più forte e di attaccare il nostro sistema immunitario.

I virus utilizzano le nostre cellule, perché non possiamo fare lo stesso per rafforzare le nostre difese? In effetti, possiamo farlo. Questa intuizione  ha permesso decenni di ricerche culminate nei vaccini Pfizer/BioNTech e Moderna contro il covid-19: usano il materiale genetico RNA messaggero per dire alle nostre cellule di produrre una proteina che insegna ai nostri corpi a riconoscere gli invasori.

La pandemia è stata un banco di prova per l’mRNA

I vaccini sono solo l’inizio. Se possiamo insegnare al nostro corpo a produrre medicinali in questo modo, ciò apre le porte al trattamento di tutto, dalle infezioni batteriche alle condizioni autoimmuni, ai rari disturbi genetici e al cancro.  È una rivoluzione in termini di farmaci  afferma Cullis. Siamo ancora agli inizi, anche se già stanno arrivando risultati promettenti. Eppure non è esagerato dire che questo potrebbe cambiare.

Passare dalla teoria alla pratica è stato più facile a dirsi che a farsi

Decine di anni fa i biologi si sono resi conto che c’è una scorciatoia: anziché iniettare il virus o le sue proteine nel nostro organismo, gli si forniscono le istruzioni genetiche che permettono di sintetizzare le proteine virali. Queste istruzioni di solito sono immagazzinate a tempo indeterminato nel dna presente nel nucleo delle nostre cellule. Quando una cellula ha bisogno di sintetizzare una proteina, crea una copia Rna delle istruzioni necessarie sotto forma di mRna. Questi Rna messaggeri trasportano le istruzioni all’apparato cellulare votato alla produzione delle proteine, finché, dopo qualche ora o qualche giorno, le istruzioni si decompongono e la produzione delle proteine si interrompe.

Una nuova ricetta

Nel 1990, in una sperimentazione sui topi, alcuni biologi dimostrarono che alle cellule vive era possibile aggiungere del dna o dell’Rna con le istruzioni per sintetizzare una proteina, e indurre poi le cellule a farlo. A rendere entusiasmante questa scoperta è il fatto che dna e Rna sono molto più facili da produrre in laboratorio rispetto alle proteine. Quell’esperimento dimostrò che, una volta ricavato il codice necessario all’mRna per la produzione di una proteina che inneschi il sistema immunitario contro un determinato virus, dovrebbe essere possibile arrivare al prototipo di un vaccino in tempi molto rapidi. In questo modo durante la produzione non fai affidamento su alcun processo biologico, quindi è molto più semplice, afferma Cullis.

Un grosso problema era che molti virus e parassiti usano diversi tipi di Rna per penetrare nelle cellule, e di conseguenza il nostro organismo ha molti modi per difendersi

Il sangue, il sudore e le lacrime contengono enzimi chiamati ribonucleasi, o RNasi, che distruggono rapidamente l’Rna intercettato al di fuori delle cellule. Se poi l’Rna estraneo dovesse riuscire a penetrare nella cellula, scatterebbe una serie di difese ulteriori. Il nostro corpo si è evoluto in modo da sviluppare dei meccanismi che rilevano i virus a Rna, conferma Anna Blakney dell’Università della British Columbia.

Ovviamente i vaccini devono far scattare l’allarme del sistema immunitario, attivando le cellule che prendono di mira le sostanze estranee. Ma la risposta agli Rna introdotti nel corpo è così forte che questi vengono distrutti prima ancora che la proteina possa essere sintetizzata. Di conseguenza molti biologi avevano ritenuto che i vaccini a mRna fossero destinati al fallimento, e si erano concentrati sui vaccini a base di dna. Ma queste ricerche al momento non hanno concluso molto: finora le sperimentazioni sono state deludenti, perché i vaccini a dna non sono riusciti a indurre una forte risposta immunitaria.

Poi nel 2005 arrivò la prima di due svolte decisive che cambiarono le prospettive dei vaccini a Rna. Quell’anno Katalin Karikó e Drew Weissman dell’Università della Pennsylvania riuscirono a modificare chimicamente gli mRna in modo che non venissero rilevati dal sistema immunitario all’interno delle cellule. Con un quantitativo inferiore di mRna distrutto dalle difese cellulari, la produzione di proteine fu fino a mille volte superiore.

Un po’ di storia

Negli anni dieci del duemila, le sperimentazioni sull’essere umano di un farmaco chiamato patisiran, che impiega un altro tipo di Rna denominato piccolo Rna interferente , o siRNA, dimostrarono che le nanoparticelle lipidiche sono sicure e aprirono la strada per il loro impiego nei vaccini a mRna.

Più o meno nello stesso periodo, cominciarono a emergere le enormi potenzialità dei vaccini a mRna. Nel marzo del 2013, un centinaio di persone in Cina si ammalò di influenza aviaria (H7N9). Quando le sequenze genetiche del virus furono pubblicate online, un team dell’azienda farmaceutica Novartis creò da zero un potenziale vaccino a mRna in soli otto giorni.

Decenni di studi al servizio del vaccino Covid-19

Quando nel 2020 è scoppiata la pandemia, erano in corso diversi studi sui vaccini a mRna, avviati soprattutto per la cura del cancro con lo scopo di indurre il sistema immunitario a colpire le proteine mutanti dei tumori. Ma nessuna di queste terapie aveva ancora ricevuto l’approvazione per l’utilizzo sugli esseri umani. La pandemia è diventata la prova del fuoco: all’improvviso sviluppare la tecnologia a mRna era diventato urgente, ed erano disponibili i fondi necessari. Non c’è ombra di dubbio che le aspettative siano state superate. Ad agosto di quest’anno il vaccino Pfizer-Biontech è stato il primo vaccino a mRNA a essere definitivamente approvato dalla Food and drug administration statunitense.

Al momento, alcune delle terapie più efficaci e mirate a nostra disposizione si presentano sotto forma di proteine – di solito anticorpi – accuratamente adattate per combattere una patologia specifica. Gli anticorpi sono sostanze che il sistema immunitario produce per colpire gli agenti esterni che penetrano nell’organismo e provocano delle malattie, ma gli anticorpi progettati ad hoc possono essere usati per qualsiasi scopo. Per esempio possono aderire alle proteine mutanti sulle cellule tumorali innescando la loro distruzione da parte del sistema immunitario, oppure aiutare a ridurre una risposta immunitaria iperattiva come accade nei disturbi autoimmuni.I farmaci a base di anticorpi sono già usati per trattare queste patologie, una serie di malattie infettive e perfino l’emicrania. Possono essere estremamente efficaci, ma dato che la loro produzione è complicata e dispendiosa in termini di tempo, il rovescio della medaglia è che hanno un costo altissimo, a cui possono aggiungersi le forti somme necessarie per curare patologie che richiedono inoculazioni regolari per anni. Per esempio, la sindrome emolitico-uremica atipica, una malattia renale potenzialmente mortale, nota anche come aHUS o SEUa, può essere trattata con un anticorpo chiamato eculizumab, che però è uno dei farmaci più cari al mondo, con un costo di circa 350mila euro all’anno.

Possiamo curare quasi tutto?

La speranza è che, se possiamo sfruttare l’mRna per spostare la produzione di medicinali all’interno del nostro corpo, sarà possibile sviluppare le stesse terapie a una frazione del loro costo, e realizzarne di nuove molto più velocemente.

I vantaggi balzano agli occhi se prendiamo in considerazione quanto sia difficile produrre proteine come gli anticorpi in uno stabilimento industriale. La funzione di una proteina dipende dal suo ripiegamento in una forma precisa, cosa che può avvenire correttamente solo all’interno di cellule viventi. Questa forma deve poi essere preservata con cura durante la fase di purificazione e durante la conservazione, e tutti questi passaggi devono essere adattati a ogni diversa proteina. Con l’mRna non è così, perché quello che conta è solo l’informazione codificata, cioè la sequenza dei suoi “mattoni”. L’mRna può essere prodotto chimicamente, senza usare cellule vive, e ogni volta si può adottare lo stesso processo di produzione. “È un vantaggio enorme”, afferma Blakney. “Riduce il collo di bottiglia.”

E con l’mRna non si parla solo di anticorpi, ma di qualunque proteina: ad agosto di quest’anno, Moderna ha cominciato i test su un mRna che codifica per una proteina di segnalazione progettata per trattare i disturbi autoimmuni, e per un’altra proteina che cura una malattia ereditaria sostituendo un enzima difettoso. Se questo tipo di sperimentazioni avrà successo, potremmo assistere a un’esplosione di trattamenti basati sull’mRna. Ci sarebbero grandi vantaggi, come la minore necessità di inoculazioni o infusioni di terapie proteiche. Una singola dose di mRna può guidare la produzione di proteine per giorni ed è anche possibile modificare chimicamente gli mRna in modo che persistano più a lungo.

Questione di velocità

Prima che una terapia a base di proteine raggiunga il livello necessario a trattare il disturbo potrebbe trascorrere un breve lasso di tempo, non è detto però che sia così significativo. Con gli mRna si verifica un leggero sfasamento temporale rispetto all’iniezione diretta di anticorpi, ma è così piccolo che sembra ininfluente, persino in situazioni che richiedono un intervento immediato, come l’avvelenamento. Un recente studio sui topi, per esempio, ha scoperto che l’iniezione di mRna è altrettanto efficace nel proteggere da dosi letali di tossina botulinica quanto l’inoculazione diretta di anticorpi.

I potenziali impieghi degli mRna saranno ancora maggiori se riusciremo a trovare il modo di farli arrivare a organi e tessuti specifici come il cervello o il midollo osseo.

Molte malattie genetiche sono causate dalla mancanza di proteine funzionali all’interno di determinati tessuti. Finora, però, ottenere gli mRna al di fuori del fegato è stato molto difficile, a meno di non ricorrere all’inoculazione diretta, afferma Cullis. Ma questo metodo può essere abbastanza efficace per alcuni scopi. Per esempio sono già in corso sperimentazioni umane dell’AZD8601 di Moderna, un trattamento con mRna progettato per stimolare la crescita dei vasi sanguigni nelle ferite che non si rimarginano o nei tessuti danneggiati da infarto.

mRna: una strada aperta per i vaccini contro il cancro

Quanta strada può fare la scienza! E poi c’è l’uso dell’mRna contro il cancro. L’idea generale dei vaccini contro il cancro è quella di spingere il sistema immunitario di una persona a prendere di mira le proteine individuate sulle cellule tumorali, ma non le cellule sane. Molti vaccini contro il cancro sono personalizzati: il cancro di un paziente viene sequenziato geneticamente per identificare i bersagli, di solito le proteine mutanti sorte nelle cellule tumorali.

Il grande vantaggio dell’approccio basato sull’mRna è che i vaccini contro il cancro possono essere prodotti rapidamente e in modo relativamente economico non appena sono identificati questi bersagli. Ma trovare bersagli specifici per i tumori è difficile, afferma Smita Nair della Duke University in North Carolina. E non è facile indurre il corpo ad attaccare le proteine tumorali, perché sono simili a quelle dei tessuti normali, che di solito sono interdette al sistema immunitario. Il cancro è molto più complicato delle malattie infettive, ammette. È un work in progress, ma ci sono segnali di speranza.

Al momento sono arrivate alla fase 2 le sperimentazioni di sei vaccini a mRna contro il cancro che potrebbero essere approvati, dice Jessica McCormack, un’analista di Global Data. Quattro di questi sono vaccini personalizzati.

Anche se non ci sono dubbi sul fatto che i vaccini e le terapie a mRna abbiano potenzialità enormi, non mancano le ragioni per essere prudenti. Lo studio sugli anticorpi chikungunya finora è l’unico test di questo tipo sulla produzione di proteine terapeutiche nel corpo e i risultati completi non sono stati ancora pubblicati, afferma Pardi, quindi non possiamo dire con certezza che questo metodo sia sicuro ed efficace per gli esseri umani. Gli studi di tossicità saranno fondamentali, afferma.

Però tutte le indicazioni che arrivano dalle sperimentazioni sugli animali, compresi i primati non umani, sono positive e le potenzialità sono sorprendenti. Se riuscissimo a vincere le sfide che rimangono – e questo è un grande se – potremmo sfruttare la stessa tattica che i virus usano contro di noi per curare quasi tutte le malattie che ci affliggono.

In un certo senso, in realtà, le terapie e i vaccini a mRna non sono così rivoluzionari. Un vaccino a mRna, proprio come un vaccino a subunità, è un modo per ottenere una proteina virale all’interno del corpo. E una terapia anticorpale a mRna è solo un modo per inserire un anticorpo nel flusso sanguigno di una persona, come quando lo si inietta direttamente. Il prodotto finale – la proteina – è lo stesso, ma quanto a velocità la tecnologia basata sull’mRna è una rivoluzione, perché permette di sviluppare le terapie, di testarle e di farle arrivare a un gran numero di persone molto più velocemente. A meno di un anno da quando sono stati lanciati per la prima volta, i vaccini a mRna hanno già salvato centinaia di migliaia di vite. Questi farmaci sono semplicemente incredibili, conclude Cullis.

Non dimentichiamo, infine, i grandi meriti della scienza, la quale grazie a enormi passi nella medicina, nella scoperta di cure alternative e nei vaccini ci permette di vivere a lungo e nella maggior parte dei casi, in buona salute.

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